炎症の行く末（免疫について 4）

ふたたび、こんにちは。

「免疫について」シリーズ第4弾。
炎症について。

炎症には、急性炎症と慢性炎症がある。
まずは、急性炎症から。
急性炎症は、感染、組織の壊死、異物の侵入などで起こり、炎症性物質が放出されて、血管から血液成分が漏れる。
それにより浮腫ができる。
通常なら、いずれ治癒する。
しかし、糖のエネルギー代謝に異常があると、治癒せず慢性炎症へ悪化する。（※1）

慢性炎症は、組織破壊が進行し、線維化が起こる。
そして、血管新生を促し、がん化への道を歩む。
炎症が治る場面では、急性であれ慢性であれ、糖質という栄養素は重要な役割を受け持っている。（※2）

最も線維化を引き起こす物質はセロトニンで、次にエストロゲン。
炎症を起こしたら、この二つは要注意。（※3）

このエストロゲン、アメリカ国立衛生研究所で発がん物質として認めているし、つい最近でも、ハーバード大学で、乳がんの発がんの原因物質、ガン増殖物質である、としている。

https://ameblo.jp/nomadodiet/entry-12806575143.html（「ドクターヒロのリアル・サイエンス」）

乳酸やプーファは、血管新生を促す。
特にプーファは、糖のエネルギー代謝の敵であり、炎症全般に関わる。（※4）

ここで、メタ炎症について紹介する。
「組織形成場の理論」で触れているように、人間の正常なエネルギー源は、糖である。
しかし、糖からエネルギーを取れなくなると、脂肪からエネルギーを得るようになる。
脂肪からエネルギーを得るようになると、つまり、脂肪分解（リポリシス）するようになると、インシュリン抵抗性を示し、メタボリック炎症を起こす。（※5）

インシュリンの作用は、糖を細胞内で利用させることであり、その他、脂肪を合成する。
糖を利用するから、結果として血糖は低下する。
逆に、細胞が糖を利用できなるような状態を、インシュリン抵抗性といい、血糖は低下せず、メタ炎症が起きていく。（※6）
インシュリン抵抗性は、インシュリン・シグナルの流れのどこかがブロックされて起こる。
ブロックする主役は、炎症性サイトカインやプーファである。（※7）

脂肪は、ただのデブの象徴かと思われるが、何と！白血球に非常に似ているという。
マクロファージが活性化している場合、脂肪細胞はレプチンというサイトカインを放出する。
レプチン欠乏では、感染症に罹りやすく、レプチンの増加により、自己免疫疾患が発現しやすくなる。
メタボの人は脂肪細胞が多いのだから、レプチン過剰は必然的に起こり、自己免疫疾患が多くなる。（※8）

エンドトキシンなどの内毒素は、マクロファージのアンテナに作用してメタ炎症を引き起こすが、モルヒネ、アルコール、グルテンなども作用する。
逆に、マクロファージのアンテナをブロックして、炎症をストップさせる物質もある。
クルクミン（ターメリックの成分）、シナマルデヒアド（シナモン）、サルフォラフェイン・イソチアネート（ブロッコリーなどのアブラナ科）、ポリフェノールのカテキン（緑茶成分）など。
しかし、何でもやりすぎれば良い結果が出ることはなく、マクロファージなどが働かなくなれば、腸内のエンドトキシンなどが増加し、炎症を起こし始める。
したがって、これらの成分だけを抽出するサプリメントは、摂取すべきでない。（※9）


脂肪蓄積は、炎症の元だ。
貯めた脂肪を燃焼させようとダイエットする際にも、炎症が起こる。
炎症が慢性化すれば、さまざまな病気になり、最後は、がん化するのである。



（※1）
　急性炎症を引き起こす誘因としては、感染、組織のダメージによる壊死、異物の侵入、過敏性反応などです。急性炎症では好中球、マクロファージや肥満細胞などの白血球系の細胞（貪食作用を持っているので食細胞とも言われる）から様々な炎症性物質が放出されます。最初に起こる変化は、これらの細胞から放出されたエイコサノイド（多価不飽和脂肪酸〈プーファ〉から産生される）を代表とする炎症性物質によって、炎症部位での血管拡張とリーキーベッセル（血管漏出、血管から血液成分が血管外へ漏れる）です。
　リーキーベッセルを引き起こすのは、肥満細胞、好酸球などの脱顆粒で放出されるヒスタミン、プラディカイニン（bradykinin）、エイコサノイド（eicosanoid,
Leukkoireene　リーコリトライイーン）といった物質です。リーキーベッセルによって血管内の血液が組織間質に漏れるため、浮腫が起こります。
　血管拡張を起こすのは、これらの物質から誘導される一酸化窒素（NO）です。血管拡張によって局所の血流量が上昇かつ血流速度低下のため、血液が粘稠になります。血小板、肥満細胞などから放出されるセロトニンは血小板を凝集させるために、さらに血栓を作りやすくします。
　急激なストレスが加わったり、ストレスが蓄積したりする状態になると浮腫が出やすくなります。それはストレスホルモン（CRH、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）が肥満細胞を活性化して血管拡張、リーキーベッセルを引き起こすからです。
　この急性炎症の過程では、リーキーベッセルが起こるために白血球の血管内から炎症部位への移行が同時進行で起こっています。
　急性炎症の終末では、ダメージを受けた組織の修復が行われます。しかし、糖のエネルギー代謝が回っていないと、組織修復に失敗するか、いわゆる慢性炎症状態に移行します。この場合の炎症の終末像は、線維化（組織の機能喪失）あるいはガン化になります。
（「新・免疫革命」p61）

（※2）
　慢性炎症の特徴は三つあります。それは組織破壊、線維化、血管新生です。組織に炎症が継続すると、次第に組織が破壊されます。破壊された部位を補うものは本来であれば、幹細胞です。糖のエネルギー代謝が回っている「場」であれば、幹細胞が破壊された組織に補充されて、組織の再構築を行います（これが治癒）。しかし、糖のエネルギー代謝が回っていない場では、破壊された組織に線維化が起こります。
（前掲書p64）
　炎症で破壊された組織の修復に失敗すると線維化（fibrosis　ファイブロースィス）で組織をカバーします。したがって、線維化では細胞・組織の機能が失われます。
（前掲書p66）
　炎症やガンの場では低酸素に対応するために必ず新しい血管が作り出されます。これを血管新生（angiogenesis）といいます。
（前掲書p71）
新生血管は脆くてリーキーな状態になっているため、そこから組織に炎症細胞が移行しやすくなっています。
（前掲書p73）

（※3）
　セロトニンは線維化の他にも積極的に炎症に関わっています。肥満細胞、好酸球を炎症の場に誘導します。また、マクロファージ、単核球、樹状細胞に作用して、炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、IL-8、IL12p40、TNF-β）を誘導します。
（前掲書p68）
　エストロゲンは、マクロファージなどの白血球（従来の自然免疫系）には炎症作用を及ぼします。炎症の場ではセロトニン、エストロゲンは白血球、リンパ球に作用し、炎症性物質を放出させます。つまり、炎症を加速させる方に働きます。
　しかし、エストロゲンさえも臓器、場によって抗炎症にも作用します。ホルモンが炎症に及ぼす作用もコンテキスト依存（場による）と言えるのです。
（前掲書p69）
　エストロゲンは炎症全般に関わるため、様々な病態の原因となります。特にエストロゲンが高値の場合は、ヘルパーT細胞がTh2に誘導されて、肥満細胞や好酸球の脱顆粒（ヒスタミン、エイコサノイド、セロトニンの放出）が起こります。そのため、初潮が早くて長期間エストロゲンに暴露されている場合や、生理前後のようにエストロゲン濃度が高くなる場合には、アレルギー疾患の代表である喘息がおきやすくなります。
　大豆のアイソフラボン、ビスフェノールA、フタレートなどの暴露も同じくアレルギー疾患を引き起こすことが分かっています。
（前掲書p70）

（※4）
　糖の不完全燃焼（発酵）では乳酸が産生されます。乳酸は、血管新生を誘導する二つの転写因子（低酸素因子およびNF-κB）を活性化します。
　オメガ3系のリノレイン酸、魚油（EPA）、DHA、オメガ6系のアラキドン酸などからできる過酸化脂質（HOHA）は、タンパク質と結合してCEP（ω-〈2-carboxyethyl〉pyrrole）という変性タンパク質（後述するゴミ〈mess〉にあたる）を形成します。CEPという変性タンパク質はToll様受容体（TLR）に結合して血管新生を促します。とくに脂質にDHAが含まれる場合は、CEPができやすいことが分かっています。
　プーファを細胞内や血液中に遊離させるホスホライペースA2（PLA2s：Phospholipases A2）という酵素（細胞のリポリシス）は、直接マクロファージに作用して（受容体結合）、血管新生およびリンパ管新生（lymphangiogenesis）を促進します。
（前掲書p75）

（※5）
　1960年代にランドル効果（糖‐脂肪サイクル）が発見されてから、メタボリック・シンドロームと炎症の関係が継続的に研究されてきました。ランドル効果とは糖がエネルギーとして使用されると脂肪はエネルギー源としては使用されず、脂肪がエネルギー源として使用されると、今度は糖がエネルギー源として使用されないという現象です。
　研究の結論を先に言うと、高脂肪食によって「リポリシス（脂肪分解）‐インシュリン抵抗性‐炎症」が相互依存して経時的におこりうることがわかってきました。もっと簡単に言うと、現代食のような高脂肪食は、それ自体で体内に慢性炎症を引き起こすということです。この食事によって起こる慢性炎症を「メタ炎症」（metaflammarion:metabolic inflammation）と呼んでいるのです。
　特に西側の先進国や東南アジアの現代食は高プーファ食（高脂肪食）になっているため、食事によって炎症とインシュリン抵抗性（高血糖、リポリシス）が同時に平行して起こります。つまり、現代食によって全身の組織に炎症とインシュリン抵抗性（高血糖、リポリシス）が引き起こされています。ちなみにインシュリン抵抗性という現象は、�U型糖尿病と現代医学が呼んでいるものです。
　狭義には、脂肪組織における慢性・低レベルの炎症を「メタボリック炎症（metabolic inflammation = metaflammation）（メタ炎症）と呼んでいます。これは、脂肪組織のインシュリン抵抗性がリポリシスを引き起こすことが、全身のインシュリン抵抗性をもたらす開始サインになるからです。脂肪組織のリポリシスによって、インシュリンの作用する肝臓、筋肉、血管内皮細胞、消化管の細胞あるいは膵臓、脳（神経組織）などの全身の組織もメタ炎症を引き起こします。
　したがって、「メタ炎症」は高脂肪食（高プーファ食）による脂肪組織のリポリシス（脂肪組織が分解されて血液中に脂肪が放出される）によって、脳を含めた全身に慢性炎症を引き起こす病態を総称しているのです。全身の慢性病だけでなく、サルコペニアとよばれる筋肉減少症などの老化現象の直接の原因ともなるのです。
（「慢性病は現代食から」p60）

（※6）
インシュリンは膵臓のβ細胞から分泌されますが、作用する代表的な組織は脂肪組織、肝臓、筋肉、血管内皮細胞などです。
　インシュリンの基本的な作用は、糖の細胞内利用（血糖低下）と脂肪合成です。「インシュリン抵抗性」＝「インシュリンに対する細胞の反応性の低下」、つまり、細胞のアンテナのインシュリンへの反応が低下した状態を指します。
　インシュリン抵抗性では細胞内に糖が入ってこないために、脂肪やタンパク質をエネルギーの燃料にせざるを得ません。脂肪（特にプーファ）をエネルギーの燃料にすると、電子伝達系から活性酸素種・窒素種（ROS,RNS）が過剰に発生することから炎症がオンになります。
　重要なのは、インシュリン抵抗性では脂肪組織においてリポリシスが起こること。そして筋肉・肝臓・心臓などに脂肪が過剰に蓄積することです。これはいずれも炎症をオンにしていきます。最近、アルコールを飲まない人に、肝臓に過剰に脂肪が蓄積する脂肪肝が増えています。これを非アルコール性脂肪肝といいますが、この状態では肝炎を起こし（非アルコール性脂肪肝炎：NASH/NAFLD）、やがて肝硬変・肝細胞癌に発展していきます。
　インシュリン抵抗性になるとリポリシスが起こり、全身に炎症が引き起こされるのは必然ということです。糖尿病が“万病の元”というのもこれで納得できるはずです。
　逆にリポリシスを止めるとインシュリン感受性が高まり、糖のエネルギー代謝が改善することも報告されています。リポリシスが止まれば、血液中の遊離脂肪酸がなくなるため、ランドル効果によって糖の細胞内利用が高まるので、これは当然の結果といえます。
（前掲書p69）

（※7）
インシュリン抵抗性で最もよく研究されているのは、インシュリンのシグナルのブロックです。
　インシュリンのシグナルは、
インシュリン＋インシュリン受容体⇒インシュリン受容体のタイロシン残基リン酸化⇒インシュリン受容体基質のリン酸化⇒p85との結合⇒Aktのリン酸化⇒グルコース運搬体（GLUT4）活性化＆グリコーゲン合成酵素の活性化
　という流れになっています。
　インシュリンは最終的に糖の運搬体を細胞表面に移動させて、糖を細胞内に取り込み、細胞内で糖をエネルギーの燃料として、あるいは貯蔵体として利用する役割をしています。このシグナルの流れのどこかに支障を来すと細胞内に糖を取り込めないようになります。これが「インシュリン抵抗性」です。
　インシュリン・シグナルの中でも、最もダメージを受けやすい部分が糖運搬体（GLUT4）とインシュリン受容体基質（IRS）です。この部位は、リポリシスや高脂肪食などによる過剰な細胞内脂肪蓄積、炎症（炎症性サイトカイン）、小胞体ストレス（プーファ）によってダメージを受ける結果、インシュリンのシグナルがストップします。つまり、インシュリン抵抗性になります。
　糖の細胞内運搬役であるアンテナ（GLUT4）は、プーファ（正確にはプーファから産出されるアルデヒド）によってブロックされます。インシュリンのシグナルのどこかにダメージを受けると、インシュリン抵抗性を引き起こします。そうすると、糖が細胞内で利用できなくなり、脂肪のエネルギー代謝（シックネス・メタボリズム）に変わります。また、インシュリンのシグナルが高脂肪食やリポリシスによってブロックされることによっても糖が細胞内に入れなくなります。
（前掲書p71）

（※8）
脂肪細胞はもともと、マクロファージなどの白血球と同じ作用をもっています。たとえば、いずれもエンドトキシン（内毒素）によって活性化されます。その結果、いずれの細胞も同じ炎症性サイトカインを放出することによってインシュリン抵抗性（インシュリンが細胞に作用しにくい＝�U型糖尿病の特徴）を作ります。
　この二つは類似しているということだけでも驚きですが、さらに驚くべき事実があります。それは、脂肪前駆細胞（脂肪細胞へ分化する手前の細胞）は、マクロファージへと変化することが可能なのです。
　この事実は、免疫系が活性化されるもの（エンドトキシンなど）は同時に脂肪細胞も活性化し、脂肪組織が活性化されるもの（高脂肪食）は同時に免疫系を活性化するということを意味しています。
（前掲書p64）
　感染症などでマクロファージが活性化している場合は、同時に脂肪細胞も活性化してレプチン（leptin）というサイトカインを放出します。発熱があるときに食事を摂りたくないのは、このレプチンの食欲低下作用によります。感染症で炎症が起きているときは、食事（高脂肪食）によって起こる炎症によってさらに炎症が加速して生命場にゴミが蓄積することを防いでいるのかもしれません。
（前掲書p66）
　レプチンというサイトカインは、脂肪組織から産生されました。ということは、脂肪細胞が多いほど、レプチンの産生量が多くなる潜在能力があるということです。肥満の人は実際にレプチンの血液濃度が高いことが分かっています。
　このレプチンは白血球およびリンパ球の成熟に必要な物質でもあります。レプチン欠乏では、免疫不全となって感染症を引き起こします。特にレプチンはリンパ球のT細胞（細胞障害性T細胞：Teff）を活性化して、過剰な自己免疫反応を引き起こすことで、甲状腺炎や関節炎を引き起こすことが分かっています。
　その一方で、肥満では脂肪組織での過剰な反応を抑制する制御性T細胞（Treg）の数が劇的に低下します。脂肪細胞が増えるごとに制御性T細胞が減るのです。
　したがって、肥満になると攻撃型T細胞（Teff）を刺激するレプチンが増加する一方で、過剰な炎症を止めるブレーキ型T細胞（Treg）が減少するので、このような自己免疫疾患になりやすくなるのです。
（前掲書p67）

（※9）
　エンドトキシンやリポテイコ酸などはマクロファージなどの細胞のアンテナ（Toll様受容体：TLRs）に作用してインシュリン抵抗性や慢性炎症を引き起こします。その他にも同じアンテナ（TLRs）を刺激する物質がたくさん同定されています。グルクロン酸（天然ガム）はその代表です。
　ガンの痛みに使用されるモルヒネも同じアンテナを刺激しますので、慢性投与によってメタ炎症が引き起こされます。お酒（エタノール）の代謝産物（エチルグルキュロナイド　etylgrucuronide）も同じアンテナを刺激します。慢性アルコール中毒もメタ炎症を引き起こすということです。
　その他、リーキーガットの原因となる小麦のグルテンに含まれるグライァディン（gliadin）も同じアンテナを刺激しますから、小麦の過剰摂取は要注意です。
　その一方で、高脂肪食とは反対の作用をもつ物質も見つかっています。ファイトケミカルあるいは抗酸化物質ともよばれる成分は、このアンテナ（TLRs）をブロックします。クルクミン（ターメリックの成分）、ヘレナリン（北米および北ヨーロッパに分布するキク科のアーニカ）、シナマルデヒアド（シナモン）、サルフォラフェイン・イソチアネート（ブロッコリーなどのアブラナ科）、ポリフェノールのカテキン（緑茶成分）、パーテノライド（夏白菊）などです。
　これらの物質は免疫細胞のアンテナ（TLRs）をブロックしますので、メタ炎症を抑えるには有効です。しかし、これらの物質を抽出したものを投与すると、免疫抑制に傾きますので、ゴミが生命場に溜まることになります。
　実際に免疫細胞のアンテナ（TLRs）などそ遺伝子操作して欠損させた無菌マウスでは、エンドトキシンを増加させるようなバクテリアが腸内で増殖し、最終的にインシュリン抵抗性、肥満などのメタボリック・シンドロームへと発展します。
　つまり、免疫細胞のアンテナを高脂肪食で刺激しすぎても、ファイトケミカルでブロックしすぎても、同じ全身の炎症を引き起こすということです。まさに「陰陽（yin-yang）の関係です。しがたって、形態形成維持の面からもポリフェノールなどのファイトケミカルは抽出して摂取するものではありません。
（前掲書p85）

2023年10月31日改稿